荊楚網(wǎng)（湖北日報網(wǎng)）訊（記者 林琳 通訊員 任藝萱、陳浩 實習(xí)生 李茹慧）6月13日，記者從武漢大學(xué)人民醫(yī)院獲悉，該院腫瘤中心宋啟斌、姚頤、張平鋒研究團隊在肺癌病因?qū)W和放化療應(yīng)答研究上取得新突破，相關(guān)研究成果于最新一期《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志發(fā)表。

這一最新研究成果揭示了腫瘤細胞葡萄糖代謝異常對于促進腫瘤細胞的核苷酸合成、腫瘤生長及放化療抵抗的新機制，為解決肺癌發(fā)生發(fā)展和治療抵抗等核心問題提供了新的理論基礎(chǔ)和進一步的轉(zhuǎn)化研究方向。

論文截圖。通訊員供圖

(資料圖片)

據(jù)了解，肺癌在中國的發(fā)病率和死亡率都位居首位。肺癌發(fā)生發(fā)展以及治療抵抗的分子基礎(chǔ)是肺癌相關(guān)研究以及臨床治療中迫在眉睫的“卡脖子”問題。代謝重編程是包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的主要特征，一直以來都是腫瘤研究領(lǐng)域的重點和熱點。代謝重編程促進了大量的代謝中間產(chǎn)物的合成來滿足其快速生長與增殖的需求，其中就包括作為生命物質(zhì)基礎(chǔ)DNA和RNA的基本構(gòu)成單位——核苷酸。核苷酸還參與了細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等一系列重要的生物學(xué)事件。

前期研究表明，大多數(shù)腫瘤細胞中的核苷酸從頭合成途徑普遍存在異常激活，并導(dǎo)致腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化及治療抵抗，但是其中的關(guān)鍵分子機制尚未闡明，是該領(lǐng)域中重要的核心科學(xué)問題。

圍繞這一科學(xué)問題，上述科研團隊攜手美國喬治城大學(xué)裴華東教授團隊精誠合作，發(fā)現(xiàn)肺癌細胞葡萄糖代謝異常造成的O-GlcNAc修飾增加在核苷酸從頭合成及肺癌發(fā)生和放化療抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

O-GlcNAc調(diào)控核苷酸從頭合成的工作模式圖。通訊員供圖

該研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細胞葡萄糖代謝異常活躍，會造成核苷酸從頭合成途徑中的限速酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）的O-GlcNAc修飾上調(diào)及活性顯著增加。O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）介導(dǎo)的PRPS1 O-GlcNAc修飾不僅促進PRPS1從單體到六聚體的轉(zhuǎn)化，而且解除了核苷酸產(chǎn)物對PRPS1自身的反饋抑制效應(yīng)，通過不同的機制增強了PRPS1的催化酶活性，因而進一步導(dǎo)致了肺癌細胞的核苷酸從頭合成異常增加、惡性增殖及放化療抵抗。研究人員不僅應(yīng)用精細化的細胞及分子生物學(xué)技術(shù)進行了體外研究，更利用動物模型和臨床樣本檢測及大數(shù)據(jù)分析從不同維度證實了這一觀點。

此外，該研究一方面證實了O-GlcNAc修飾在肺癌病因?qū)W中的關(guān)鍵作用，并同時為臨床上靶向核苷酸從頭合成通路，解決肺癌發(fā)生發(fā)展和治療抵抗等核心問題提供了新的理論基礎(chǔ)和進一步的轉(zhuǎn)化研究方向。

據(jù)介紹，該論文第一作者陳露露本科、碩士及博士均畢業(yè)于武漢大學(xué)，2019年11月赴喬治華盛頓大學(xué)腫瘤中心學(xué)習(xí)深造，之后在全美頂級研究型大學(xué)——喬治城大學(xué)Lombardi腫瘤中心進行博士后研究工作。陳露露博士近期回國后，將繼續(xù)依托武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心在肺癌、腫瘤代謝和腫瘤精準治療領(lǐng)域深耕。

本文第一作者陳露露博士。通訊員供圖

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